BCMA ADC复活！退市后「群狼环伺」，归来前「一团乱麻」

Blenrep确实是一个创纪录的药物，各方面皆是。这款药物跌宕起伏的奥德赛从加速获批开始，至今未有停搁笔的痕迹。从确证性试验未达到主要终点，十天时间光速退市，创造有史以来加速批准药物退市速度之最。但GSK终究没有停止Blenrep的开发，在历经狼狈的一年后重获新生——在连续两项Ⅲ期临床试验中，通过药物联用获得了明确获益，或将重新投放美国市场，并成为GSK未来展望中的重要一环。但在Blenrep缺席的两年内，复发性或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的临床现状已有剧烈变化，这款重获新生的药物，将不得不在完全失去先发优势的情况下与强劲的后来者对抗。

失败药物的二度成功

2024年3月7日，GSK宣布，其BCMA-ADC Blenrep二线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的III期临床试验DREAMM-8的中期分析结果，试验达到了其预先指定的无进展生存期（PFS）的主要终点。

与标准治疗方案（硼替佐米+泊马度胺+地塞米松）相比，“Blenrep+泊马度胺+地塞米松“显著延长了疾病进展或死亡的时间，并且还观察到有利于Blenrep组合的积极总生存期 （OS） 趋势。该组合的安全性和耐受性与与各药物的已知安全性一致。

且由于已经观察到有利的OS趋势，GSK将依据独立数据检测委员会的建议提前揭盲。也就是说，虽然目前只有中期分析数据，但是距离达到主要终点也八九不离十，形势当真一片大好。

这是继2023年11月，DREAMM-7研究得出“Blenrep+硼替佐米+地塞米松”对比“达雷妥尤单抗（daratumumab）+硼替佐米+地塞米松”以来，Blenrep取得的又一场胜利。

最后的“体面”

Blenrep于2020年被FDA加速批准用于多发性骨髓瘤的末线治疗。即便是末线治疗方案，但在获批当年度短短5个月的时间里，Blenrep也创造了4300万美元营收，2021年全年营收达1.22亿美元，2022年上半年销售额亦超1亿美元，足见其销售潜力巨大。

但Blenrep的成功并未延续到2022年下半年。获批两年后，Ⅲ期确证性试验DREAM-3的数据姗姗来迟：尽管与对照组（泊马度胺+地塞米松）相比，Blenrep单药治疗组的mPFS更长（11.2个月 VS 7个月），但并未达到统计显著性。

其实这个结果没有让人特别以外，此前的Ⅱ期临床数据，Blenrep的ORR也只有32%，不过对于MM末线患者来说也堪堪够用了。另外，Blenrep有可能导致视力丧失，因此被FDA加上了黑框警告。

GSK“迅速响应”了FDA的撤市要求，从公开不利结果到正式撤市，只花了不到20天时间，这款加速批准上市的药物在相当程度上实现了“加速撤市”——这不是一个光彩的荣誉，但某种程度上，和其他与FDA推诿扯皮，三令五申下慢悠悠撤市的药物相比，也算是保有了最后的风度。

在美国市场碰壁后，Blenrep很难在其他市场寻求到新的机会，欧洲药品管理局委员会最终也决定不续签其在欧洲的有条件营销授权，相当于欧洲撤市。

MM单药不好做

但GSK从未放弃拯救这款重磅药物，在DREAM-3之后，还有两项未完成的Ⅲ期临床试验，也就是上文提到的Dream-7和Dream-8。下一步，GSK极有可能凭借着新数据重新在美递交上市申请，重新挑战全球最大药物市场。

末线患者已经接受过多种治疗方案，包括抗CD38抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等标准疗法，且往往肿瘤负荷可能更高，对治疗的耐受性较差，同时存在更多的耐药机制。

在末线状态下，肿瘤细胞可能已经发展出多重耐药性，仅针对BCMA这一靶点的治疗可能不足以有效控制病情；而在联合治疗中，通过与其他具有不同作用机制的药物结合使用，可以更好地克服肿瘤的异质性和耐药性，同时有可能增强疗效并延缓疾病进展。

这可能是Blenrep能够以提线的方式重获成功的原因。

在坟头摩拳擦掌的竞争者们

但在Blenrep缺席的两年内，MM赛道已经发生了巨大变化。作为广泛存在于MM细胞表面的生物标志物，靶向BCMA的疗法研发热度极高，Blenrep的先行者优势本就不多，放在现在的市场环境里更是平平无奇。

多款BCMA CAR-T上市，出色的响应率和疗效在临床上的诱惑，让高昂的开销都没那么让人望而却步；强生的BCMA/CD3双抗teclistmab也来势汹汹，也被认为具有成为重磅炸弹的潜力。

在放弃单药使用方案后，作为联用方案，Blenrep也可能受到多方面掣肘。现阶段只能将其视作是“辅助用药”或者“组合疗法”的一部分，而非独立的治疗产品。这意味着即使Blenrep能够通过这两项临床试验直接跻身二线用药，但在定价、市场准入乃至临床应用方面，GSK都需要与其他相关药物捆绑考虑，后者在治疗方案中的进退，也会影响Blenrep的未来。

垂死病中惊坐起，但距离能让Blenrep下床走路，GSK可能还需要付出更多努力。

封面图来源：pixabay

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